Nếu được chẩn đoán kịp thời, các dạng bệnh dịch hạch khác nhau thường đáp ứng cao với liệu pháp kháng sinh. Thuốc kháng sinh thường sử dụng là streptomycin, chloramphenicol và tetracycline. Trong số các loại thuốc kháng sinh thế hệ mới, gentamicin và doxycycline đã chứng minh hiệu quả trong điều trị đơn trị bệnh dịch hạch. Các vi khuẩn bệnh dịch hạch có thể phát triển kháng lại thuốc và một lần nữa trở thành một mối đe dọa sức khỏe lớn. Một trường hợp có dạng kháng lại thuốc vi trùng đã được tìm thấy ở Madagascar vào năm 1995. Sự bùng phát thêm ở Madagascar được báo cáo vào tháng 11 năm 2014.